Penyaringan Obat

Tanpa memandang sumber atau gagasan utama yang mengarah pada suatu molekul kandidat obat, uji obat melibatkan serangkaian eksperimen dan penelitian pada makhluk hidup yang dilaksanakan secara konsisten. Proses ini dinamakan skrining obat. Beragam uji (assay) biologik pada hewan percobaan baik pada tingkat molekular, selular, organ, maupun holistik digunakan untuk menentukan aktivitas dan selektivitas obat. Jenis dan jumlah uji skrining awal bergantung pada tujuan farmakologi dan terapeutik. Berbagai obat anti-infeksi akan diuji terhadap berbagai organisme penyebab infeksi, beberapa diantaranya menunjukkan resitensi terhadap obat standar, dan berbagai obat hipoglikemik akan diuji kemampuannya untuk menurunkan gula darah, dan sebagainya. Selain itu, kumpulan berbagai kerja lainnya dari satu molekul juga akan diteliti untuk menentukan mekanisme kerja dan selektivitas obat. Hal ini mempunyai keuntungan karena dapat memperlihatkan berbagai efek toksik baik yang diduga maupun yang tidak diduga. Terkadang, seorang pengamat yang cukup teliti dapat menemukan suatu efek terapeutik yang tidak diduga sebelumnya. Pemilihan molekul-molekul yang akan diteliti lebih lanjut paling efisien dilakukan melalui model penyakit manusia pada hewan percobaan. Pada umumnya, manusia memiliki obat-obatan yang adekuat untuk berbagai keadaan dengan model perkiraan pra klinis yang baik (contohnya obat antibakterial, penyakit hipertensi atau trombotik). Untuk penyakit yang memiliki model pra klinis yang buruk atau yang sama sekali belum memiliki model pra klinis, seperti pada penyakit Alzheimer, obat-obatan yang adekuat umumnya belum tersedia dan jarang terdapat terobosan baru dalam peningkatan terapi. 

Selama skrining obat berlangsung, berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan profil farmakologis obat tersebut pada tingkat molekular, selular, sistem, organ, dan orgnisme. Sebagai contoh, serangkaian uji akan dilakukan terhadap suatu obat yang dirancang sebagai antagonis adrenoseptor-α pembuluh darah untuk pengobatan hipertensi. 

Pada tingkat molekuler, skrining akan dilakukan terhadap senyawa tersebut untuk menentukan afinitas ikatan dengan reseptor pada membran sel yang mengandung berbagai reseptor α (jika memungkinkan, pada reseptor yang terdapat pada manusia), pada berbagai reseptor lainnya, dan pada tempat pengikatan enzim. Jika struktur kristal obat beserta targetnya tersedia, analisis struktur biologi atau skrining virtual dengan menggunakan komputer (computer-assisted virtual screening) dapat dilakukan untuk lebih memahami interaksi obat dengan reseptor. Berbagai penelitian awal dapat dilakukan untuk memperkirakan efek-efek yang mungkin akan menyebabkan metabolisme obat yang tidak diinginkan atau komplikasi toksikologik. Sebagai contoh, penelitian terhadap enzim sitokrom P450 hati dilakukan untuk menentukan apakah obat tersebut berfungsi sebagai substrat atau inhibitor enzim tersebut atau akan mempengaruhi metabolisme obat lain. Pengaruhnya terhadap kanal ion jantung seperti kanal kalium hERG, yang diperkirakan dapat menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa, dapat dipertimbangkan. 

Pengaruhnya terhadap fungsi sel akan diteliti untuk menentukan apakah obat tersebut bersifat agonis, agonis parsial, atau antagonis reseptor α. Suatu jaringan terpisah (isolated tissue), terutama jaringan otot polos pembuluh darah, digunakan untuk melihat aktivitas farmakologis dan selektivitas senyawa baru dibandingkan dengan senyawa referensi. Pembandingan dengan obat-obatan lain juga dilakukan pada preparat in vitro lain seperti otot polos saluran cerna dan bronkus. Pada tiap tahapan proses ini, senyawa harus memenuhi persyaratan spesifik untuk dapat maju ke tahapan selanjutnya. 

Penelitian pada hewan secara holistik umumnya diperlukan untuk menentukan efek obat pada sistem organ dan model penyakit. Penelitian pengaruh semua obat baru terhadap kardiovaskular dan ginjal umumnya pertama kali dilakukan pada hewan normal. Jika memenuhi standar kelayakan, penelitian juga dapat dilakukan pada model penyakit. Suatu kandidat obat antihipertensi akan diujikan pada hewan percobaan dengan hipertensi untuk melihat apakah terjadi penurunan tekanan darah sesuai dosis (dose-related manner) dan  untuk mengetahui efek lain senyawa tersebut. Berbagai bukti mengenai lama kerja dan efektivitas senyawa tersebut baik pada pemberian oral maupun parenteral kemudian akan dikumpulkan. Jika terbukti berpotensi, zat ini akan diteliti lebih lanjut mengenai kemungkinan adanya efek samping terhadap berbagai sistem organ utama, termasuk pernapasan, gastrointestinal, endokrin, dan sistem saraf pusat (SSP). 

Berbagai penelitian ini dapat memberikan anjuran mengenai perlu tidaknya dilakukan modifikasi kimiawi lebih lanjut untuk memperoleh sifat-sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih diinginkan. Sebagai contoh, penelitian pada pemberian obat secara oral dapat memperlihatkan bahwa obat ini sukar diabsorpsi atau cepat dimetabolisme dalam hati; modifikasi untuk meningkatkan bioavailabilitas mungkin diindikasikan. Jika obat direncanakan untuk digunakan secara menahun, perlu dilakukan kajian mengenai perkembangan toleransi. Untuk berbagai obat yang berhubungan dengan atau memiliki mekanisme kerja yang serupa dengan berbagai obat yang diketahui menyebabkan ketergantungan fisik, potensi penyalahgunaannya juga perlu diteliti. Mekanisme farmakologik untuk tiap kerja utama obat juga akan dicari. 


Hasil yang diinginkan dari prosedur skrining ini (yang mungkin perlu diulang beberapa kali dengan analog atau kongener molekul aslinya) disebut sebagai senyawa utama (lead compound), yaitu kandidat utama untuk obat baru yang diperkirakan akan berhasil. Senyawa tersebut umumnya akan didaftarkan dan dipatenkan baik sebagai senyawa baru (paten mengenai komposisi suatu materi) yang bermanfaat maupun sebagai pengobatan yang baru dan berbeda dengan zat kimiawi yang telah dikenal sebelumnya untuk suatu penyakit (paten mengenai penggunaan). 

0 komentar:

Posting Komentar

 

Serba Ada Blog Copyright © 2011-2012 | Powered by Blogger